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Young K. FDA advisers back approval of first drug for female sexual dysfunction
Journal Watch (Journal Watch)
5 de junio 2015
página(s) 1

Los criterios que se aplican para aprobar nuevos fármacos son cada día más etéreos. He aquí el caso de la posible aprobación de un fármaco, la flibanserina, sustancialmente carente de efecto, para una "patología" inexistente, difusa y exagerada, la disfunción sexual femenina (actualmente rebautizada trastorno por deseo sexual hipoactivo).

Un Comité Asesor de la FDA ha recomendado la aprobación de flibanserina para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas. La noticia ha tenido impacto, dada la discutible naturaleza de la supuesta patología a tratar. La FDA aprobó este fármaco de eficacia modestísima sobre escalas de evaluación construidas para la ocasión y de dudosa significación clínica y vital, al parecer forzada por acusaciones de sesgo de género por haber aprobado varios fármacos para hombres pero no para mujeres, y a la vez advirtiendo que este fármaco implica “graves preocupaciones sobre su seguridad”.

El Comité votó 18 a 6 a favor de recomendar la aprobación.

Flibanserina (Addyi®) es un agonista serotoninérgico 1A y antagonista serotoninérgico 2A. Es para toma por vía oral, un comprimido de 100 mg a la hora de acostarse.

En dos ocasiones anteriores el Comité había votado en contra de recomendar el fármaco, porque el efecto era poco diferente del de placebo. En tres nuevos ensayos clínicos presentados por la compañía fabricante, en comparación con placebo flibanserina se asoció a un aumento de 0,5 a 1 episodios sexuales satisfactorios al mes, sobre un número inicial promedio de 2 a 3 episodios al mes. Se trata pues de un efecto del tratamiento aproximadamente un 10% superior al de placebo. Después de la votación un miembro del Comité declaró “los efectos beneficiosos son modestos, quizá menos que modestos, lo que lamentablemente sitúa este fármaco en la misma categoría que otros aprobados anteriormente”.

La FDA y el Comité advierten del riesgo de síncope e hipotensión, de la incidencia de somnolencia, del riesgo de interacciones con inhibidores del CYP3A4 (incluidos los contraceptivos orales), y del riesgo de interacción con alcohol.

En el informe interno preparado por funcionarios de la FDA para la reunión del Comité Asesor, que se adjunta (136 páginas), se ofrece información básica sobre el fármaco.

Informe FDA (PDF)</a>

A continuación se reproducen algunos apartados:

Farmacocinética

Flibanserina muestra farmacocinética lineal tras dosis únicas por vía oral de 0,5 a 150 mg y tras dosis múltiples con dosis diarias totales de 60 a 300 mg. La meseta de concentraciones se suele alcanzar al cabo de unos 3 días. Es absorbida con rapidez desde el tubo digestivo y un 90% de la dosis alcanza la circulación general en forma de flibanserina o de metabolitos; la biodisponibilidad oral absoluta es de 33%. La presencia de alimentos modifica la velocidad y la extensión de la absorción. La Cmax se suele alcanzar en 45-60 min en ayunas, y en 1,75-4 h con alimentos; la biodisponibilidad aumenta en un 56% si se toma con alimentos ricos en grasas. Es metabolizada por el CYP3A$ y en menor medida por el CYP2D6. Es excretada principalmente en forma de metabolitos conjugados por bilis (alrededor de 51% de la dosis) y riñón (alrededor de 44% de la dosis). La semivida de eliminación terminal es de unas 12 h.

Desarrollo clínico

El número total de mujeres que participaron en todos los estudios (ensayos clínicos, estudios de farmacocinética, de interacciones y otros) fue de 7.768.

Sobre el conjunto de los ensayos clínicos presentados, los técnicos de la FDA incluyen el siguiente comentario en el informe de evaluación:

Los tres ensayos clínicos principales fueron los denominados 511.147 (547 aleatorizadas a placebo y 543 a flibanserina), 511.71 (295 y 585) y 511.75 (399 y 1.185) (en este último ensayo hubo que excluir a las 69 participantes en dos centros, debido a irregularidades). La distribución por edades de las participantes fue 44% de 18 a 34 años de edad, 44% de 35 a 44 años, y 13% de 45 años o más. Un 40% utilizaba contracepción hormonal (conocida causa de disminución del deseo sexual). Las participantes fueron mujeres sanas, sin patologías asociadas. Entre los criterios de exclusión había una larga lista de fármacos y grupos de fármacos (de cinco páginas), hecho que puede limitar la generalización de los resultados.

Las mujeres que tomaron otros fármacos “prohibidos” de manera inadvertida durante el ensayo fueron las que mostraron las tasas más altas de incidencia de acontecimientos adversos.

En conjunto para los tres ensayos la diferencia entre las tasas de respuesta con flibanserina o con placebo fueron de entre 9 y 15%. Las respuestas a placebo fueron altas, de 29% a 49%.

En la página 46 del informe se ofrecen gráficas con la evolución temporal de las diferentes variables medidas a lo largo del tiempo, con flibanserina y con placebo. Se aprecia que la eficacia aumenta desde el inicio, para alcanzar una meseta al cabo de 8 semanas, tanto con el fármaco como con placebo. El número adicional de acontecimiento sexuales satisfactorios adicionales al mes fue de 1,0 en el ensayo 511.71, de 0,5 en el ensayo 511.75 y de 0,5 en el ensayo 511.147.

Efectos adversos

En la sesión del Comité Asesor de septiembre de 2013 se habían planteado las siguientes cuestiones relativas a los efectos adversos de flibanserina:

- Flibanserina causa depresión de sistema nervioso central (SNC) (fatiga, somnolencia, sedación), tanto más intensa cuanto más alta es la dosis y más pronunciada si se toma durante el día. La larga semivida de eliminación puede implicar un riesgo de afectación residual al día siguiente si ha sido tomada al ir a la cama.

- La administración concomitante con psicofármacos (ISRS, ISRNA, alcohol, triptanos) puede afectar la tolerancia a flibanserina de manera adversa.

- Preocupaciones relativas a los efectos aditivos sedante e hipotensor cuando se usa con alcohol.

- La administración junto con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 da lugar a un aumento significativo de la AUC, menor tolerabilidad y mayor frecuencia de síncope e hipotensión, que puede ser grave.

- Los efectos adversos sobre SNC son más pronunciados cuando se toma de manera concomitante con contraceptivos orales (que son inhibidores leves del CYP3A4).

En los tres nuevos ensayos los acontecimientos adversos fueron más frecuentes con flibanserina que con placebo. Los principales fueron apendicitis [0 casos con placebo, 6 (0,2%) con flibanserina], hernia discal [0 y 3 (<0,1%)], trauma craneal (consecutivo a colapso circulatorio), 0 y 2 (0,1%) y accidente de tráfico [0 y 2 (<0,1%)]. La apendicitis podría ser un efecto de grupo de los antagonistas 5HT2A (del receptor 2A de la serotonina).

Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia, sedación y fatiga, con incidencias globales de 7,9% con placebo y 20,6% con flibanserina.

Las tasas de retiradas a causa de acontecimientos adversos fueron de 5,9% entre las participantes aleatorizadas a placebo y 12,8% en las aleatorizadas a flibanserina. Las causas más frecuentes de detención del tratamiento fueron vértigo (0,2% con placebo y 1,7% con flibanserina), náusea (0,2% comparado con 1,2%), somnolencia (0,5% y 1,1%), ansiedad (0,4% y 1,0%) e insomnio (0,4% y 1,0%). No se observaron efectos que sugieran que flibanserina pueda incrementar la ideación o el comportamiento suicidas.

El efecto adverso más preocupante es bradicardia y síncope. En una revisión de la FDA se incluyeron todos los resultados de ensayos en fase I y en fase III con dosis de 100 mg. Se identificaron 6 casos de síncope en ensayos en fase III (4 posiblemente atribuibles al fármaco), y 5 en ensayos en fase I (4 considerados atribuidos al fármaco). Se registró otro caso, en un voluntario hombre, en un estudio en fase I con una dosis de 200 mg. Además, en ensayos en fase I en los que flibanserina fue administrada junto con otro fármaco, se han registrado 3 casos más de síncope, en pacientes que recibían inhibidores potentes del CYP3A4 y en pacientes que recibían etanol. No parece que el tratamiento crónico dé lugar a tolerancia al síncope. El mecanismo del síncope parece estar relacionado con disminución de la presión arterial sin incremento compensatorio de la frecuencia cardíaca; también podría ser debido a un efecto sobre SNC.

El margen terapéutico de flibanserina parece ser estrecho, siendo 250 mg la dosis máxima tolerada.

No se sabe si el aumento de incidencia de tumor mamario observado en ratones que recibían dosis unas 4 a 13 veces mayores que las usadas en mujeres constituye un riesgo clínico de cáncer de mama.

Interacciones

Las más significativas ocurren con los inhibidores potentes del CYP3A4. Ketoconazol aumenta la AUC en 4,5 veces y fluconazol (inhibidor débil de CYP3A4 y también del CYP2C9 y el CYP2C19) la aumenta en 7 veces. El hecho que el efecto de fluconazol sea más pronunciado que el de ketoconazol sugiere que flibanserina podría ser también metabolizada por otras vías, aparte del CYP3A4. En un nuevo estudio se observó que flibanserina es parcialmente metabolizada por el CYP2C19, pero no por el CYP2C9.La combinación de flibanserina con fluconazol se asocia a un aumento del riesgo de síncope e hipotensión, que puede causar caída y traumatismo craneal.

La interacción con alcohol es de naturaleza farmacodinámica, y más compleja de evitar, porque flibanserina debe ser administrada de manera crónica y el consumo de alcohol es ubicuo en nuestra sociedad. En un estudio sobre la interacción con alcohol 23 hombres y 2 mujeres bebedores moderados consumieron etanol durante 10 min, con o sin flibanserina. Las dosis de etanol fueron de 0,4 g/kg (equivalente a unas dos unidades de bebida) y 0,8 g/kg (equivalente a 4 unidades). La combinación dio lugar a casos de hipotensión y síncope.

En los ensayos clínicos controlados con placebo sobre flibanserina se prohibió por protocolo el uso de antidepresivos ISRS e ISRNA. No obstante, algunas participantes tomaron algunod e estos medicamentos de manera inadvertida. Los efectos adversos que mostraron una mayor incidencia en estas participantes fueron ansiedad, somnolencia, fatiga, insomnio y mareo.