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Última actualización: 12/6/2019
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Cohen D. US lawyers investigate trial that secured license for AstraZeneca's antiplatelet drug
British Medical Journal (BMJ)
8 de noviembre 2013
Volumen 347 página(s) 6727

El Ministerio de Justicia de EEUU está investigando a AstraZeneca en relación con posibles irregularidades en el ensayo clínico PLATO (que había sido publicado en el NEJM en 2009), que fue el principal ensayo sobre el que se basó la aprobación del antiagregante ticagrelor (Brilique® en la UE, Brilinta® en EEUU).

Participaron 18.000 pacientes. Fue realizado en 43 países. Los resultados publicados indicaron que ticagrelor + ácido acetilsalicílico (AAS), comparado con clopidogrel + AAS, reduce de manera significativa la incidencia de una variable compuesta de muerte cardiovascular + infarto de miocardio (IAM) + ictus y la mortalidad, de 11,7% a 9,8% [HR=0,84 (IC95%, 0,77-0,92)].

Ni el Ministerio de Justicia ni AstraZeneca han dado detalles sobre qué aspecto del ensayo PLATO estaba siendo investigado. Sus resultados ya habían sido motivo de dudas: el revisor de la FDA Thomas Marciniak identificó 26 casos problemáticos diferentes, consistentes en registros erróneos de las fechas de algunos acontecimientos adversos, que determinaron que no fueran contabilizados. También identificó que no se examinaron otros acontecimientos adversos para ser adjudicados, y que no se contabilizaron acontecimientos adversos por retirada del consentimiento del participante, a pesar de que estos acontecimientos adversos aparecieron antes de que se retirara el consentimiento.

El Dr Marciniak declaró a BMJ que no se contabilizó un 13% de los acontecimientos adversos registrados. Citó el ejemplo de un infarto en un participante que tomaba ticagrelor. En algún momento la fecha del IAM fue retrasada en tres años, de modo que pareció haber ocurrido antes de que comenzara el ensayo, y no fue contabilizado en el análisis final. Ni tampoco en el artículo publicado.

La revisión de Marciniak fue criticada por su superior, el Dr Stockbridge, quien realizó su propia revisión. “Hay seis cuestiones en las que las decisiones que el Dr Marciniak toma en su revisión carecen de razonamiento convincente y a menudo no e documentan sus implicaciones”.

Un portavoz de AstraZeneca declaró que la compañía se basa “en nuestros resultados, lo que se refleja en las 98 aprobaciones del fármaco en todo el mundo”.

No obstante, otras personas han expresado su preocupación sobre el ensayo PLATO. DiNicolantonio y Tomek plantearon varias preguntas en un reciente artículo (Dinicolantonio JJ, Tomek A. Inactivations, deletions, non-adjudications, and downgrades of clinical endpoints on ticagrelor: Serious concerns over the reliability of the PLATO trial. Int J Cardiol 2013;168:4076-80). Estos autores analizaron el informe de la FDA sobre ticagrelor antes de que el fármaco fuera aprobado. Insistieron en que en las regiones en las que el ensayo era coordinado por personal de AstraZeneca se obtuvieron mejores resultados con ticagrelor que en las regiones coordinadas por una CRO. También observaron que un 46% de todos los acontecimientos de la variable principal que favorecían a ticagrelor procedían solamente de dos países (Polonia y Hungría). Y afirmaron: “PLATO era fácil de desenmascarar si se rompía un comprimido de clopidogrel o placebo de clopidogrel, de modo que resultaron desenmascarados como mínimo 452 pacientes antes de que se cerrara la base de datos… El informe de la FDA subraya lo que parecen ser varias deficiencias graves en la notificación de los resultados del ensayo PLATO, que pueden haber pasado por alto para el lector del artículo principal”.

Estas conclusiones han sido discutidas por el primer autor del artículo, el Dr Lars Wallentin, del Centro de Investigación Clínica de Uppsala.

[Noticias ciertamente preocupantes que ponen de manifiesto que los procedimientos actuales de realización de ensayos clínicos, con sus normas de buena práctica clínica y de control de calidad, constituyen un escenario para cometer fraude aun pareciendo que hay garantías de fiabilidad. Desde el ensayo VIGOR con rofecoxib, el goteo de casos de fraude y manipulación de los resultados de “grandes” ensayos clínicos se ha convertido en algo común (hipoglucemiantes, antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc.). Ante tales incertidumbres sería conveniente evitar totalmente el uso de este fármaco.