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Última actualización: 12/12/2017
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Gurbel PA, Nolin TD, Tantry US. Clopidogrel efficacy and cigarette smoking status
Journal of the American Medical Association (JAMA)
20 de junio 2012
Volumen 307 nº 23 página(s) 2495-6

Análisis recientemente publicados de grandes ensayos clínicos sobre prevención secundaria cardiovascular revelan que el clopidogrel podría tener una eficacia reducida o incluso no ser eficaz en pacientes no fumadores. Es importante tener en cuenta que este efecto no se explica por un estado más protrombótico en los fumadores. El hábito de fumar induce el CYP1A2, enzima que participa en la activación metabólica de clopidogrel, aunque en menor medida que el CYP2C19. Durante el tratamiento con clopidogrel la reactividad plaquetaria de los no fumadores es mayor que la de los fumadores.

Un importante análisis adicional de los resultados del ensayo CAPRIE (¡16 años después de su publicación en Lancet!) reveló una interacción significativa con el hábito de fumar (p=0,01 para la interacción): en comparación con los pacientes no fumadores (la suma de los que nunca fumaron más los ex-fumadores) aleatorizados a ácido acetilsalicílico (AAS), los pacientes no fumadores tratados con clopidogrel no mostraron reducción de la incidencia de la variable compuesta principal de ictus isquémico + infarto de miocardio (IAM) + muerte de origen vascular [10,4% comparado con 10,6%, HR=0,98 (IC95%, 0,88-1,09)]. Por el contrario, entre los fumadores la incidencia fue más baja con clopidogrel [8,3% comparado con 10,8%, respectivamente; HR=0,76 (IC95%, 0,64-0,90)].

En el ensayo CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), con 12.562 participantes, ocurrió algo parecido. En los pacientes no fumadores, el tratamiento con clopidogrel no redujo más la variable principal (ictus + IAM + muerte vascular) que el AAS [HR=0,93 (IC95%, 0,79-1,11)], a diferencia de lo observado entre los fumadores.

En el ensayo CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), en los pacientes no fumadores, no se registraron diferencias entre clopidogrel y placebo, mientras que entre los fumadores se registró un efecto beneficioso de clopidogrel de magnitud considerable [6,3% comparado con 13,8%; HR=0,44 (IC95%, 0,23-0,83)].

En un análisis post hoc de los resultados del ensayo CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction 28), en pacientes con IAM con elevación del ST, se observó una interacción significativa de las dos variables con el hábito de fumar; en este ensayo el clopidogrel dio lugar a una reducción global de 36% de la incidencia de la variable principal y de 20% de la variable secundaria, en comparación con placebo.

En un análisis secundario ajustado de los resultados del ensayo CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), en el que la variable principal fue la mortalidad por todas las causas, también se registró una interacción significativa con el hábito de fumar (p=0,18): el hábito de fumar actual se asoció a mayor mortalidad por todas las causas (HR=2,58) y a mayor mortalidad cardiovascular (HR=2,26). Sin embargo, en los no fumadores no se registró reducción de la mortalidad por todas las causas con clopidogrel (comparado con placebo), comparado con una reducción de 32% entre los fumadores [HR=0,68 (IC95%, 0,49-0,94)].

En la cohorte de intervención percutánea del ensayo CURRENT-OASIS 7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events—Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Symptoms), se registró también una interacción con el hábito de fumar (p=0,04). No se observó reducción de la morbimortalidad cardiovascular compuesta (muerte de origen vascular + IAM + ictus) en los no fumadores tratados con clopidogrel a dosis altas (dosis inicial de 600 mg seguidos de 150 mg en los días 2º a 7º y a continuación 75 mg al día, o bien dosis inicial de 300 mg seguida de 75 mg al día a partir del 2º día): 4,6% comparado con 4,9%; HR=0,94 (IC95%, 0,79-1,12)]: Entre los fumadores se registró una reducción significativa de la incidencia de esta variable [2,6% comparado con 3,8%; HR=0,67 (IC95%, 0,51-0,89)].

Los ensayos citados son precisamente los que han sido la base para promover el uso de clopidogrel en pacientes de riesgo cardiovascular elevado. Y sin embargo sus mismos resultados indican que en no fumadores el clopidogrel tendría menos eficacia o no tendría eficacia.

Está en marcha un estudio prospectivo (Clinicaltrials.gov, nº de registro NCT01260584), para estudiar la influencia del hábito de fumar sobre la metabolización de clopidogrel.