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Última actualización: 22/8/2017
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Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer?
Diabetologia (Diabetologia)
2009
Volumen 52 página(s) 1699-708

En Estados Unidos la diabetes de tipo 2 se asocia a mortalidad por tres de los cinco principales tipos de cáncer: colon (incremento de 30%), páncreas (20%) y mama postmenopáusico (20%). También la obesidad y la resistencia a la insulina se asocian a estos riesgos de muerte por cáncer (lo que indica que el riesgo no se asocia estrictamente a la hiperglucemia). La diabetes de tipo 1 se asocia a un incremento del riesgo de cáncer de alrededor de 20%, pero el tipo de tumor asociado a la de tipo 1 es diferente del asociado a la de tipo 2. La obesidad también se asocia a un incremento del riesgo de los tipos de cáncer asociados a la diabetes de tipo 2.

Estas asociaciones han sido objeto de escasa atención, quizá porque la principal causa del riesgo de mortalidad del doble asociado a la diabetes de tipo 2 es cardiovascular.

Por otra parte, hay estudios que indican que la metformina se asocia a un menor riesgo de cáncer que la insulina o las sulfonilureas. Algunos estudios experimentales han indicado posibles mecanismos del efecto aparentemente protector de la metformina. Por otra parte, se cree que los niveles elevados de insulina y las alteraciones asociadas a ellos en el eje IGF-1 podrían acelerar la progresión de cánceres ya existentes. En un estudio, comparado con otros tratamientos, la insulina en la diabetes de tipo 2 se asoció a un incremento del doble del riesgo de cáncer colorrectal, en un análisis ajustado por uso previo de metformina y sulfonilureas. Además, se observó que este riesgo aumentaba en un 20% por cada año adicional de insulinoterapia. El riesgo asociado a las sulfonilureas sería parecido. La insulina actúa como factor de crecimiento sobre varios tipos de tumores epiteliales el cultivo celular, y la hiperinsulinemia también produce un aumento secundario de IGF-1, que es otro conocido factor de crecimiento, a través de una reducción de los niveles de proteína 1 fijadora del IGF. De todos modos, los efectos de la insulina varían mucho según el tipo de célula, y para interpretar las abundantes publicaciones sobre su efecto se deben tener en cuenta estas diferencias, así como las condiciones experimentales y las concentraciones de insulina evaluadas.

El cáncer tarda años en desarrollarse y por lo tanto es sorprendente que los estudios comentados en este editorial, publicados en el mismo número de Diabetologia, hayan detectado diferencias en tasas de cáncer tras unos pocos años de exposición a diferentes productos. Si se confirman estas observaciones, se deberá pensar en un efecto sobre la velocidad de desarrollo de focos malignos ya existentes, más que en la malignización de células normales.

Se recuerda que la insulina inhalada fue retirada del mercado por Pfizer poco después de su lanzamiento, después de que se notificaran 6 casos de cáncer de pulmón en pacientes tratados (más un séptimo que apareció meses después).

Con la introducción de las nuevas insulinas biotecnológicas, no se tardó en comprobar que pequeñas alteraciones de la molécula conferían distinta actividad trófica: la síntesis de ADN y la división celular en cultivos celulares (generalmente células epiteliales de glándula mamaria) variaban ampliamente. Estas diferencias se atribuyen a diferencias en la duración de la fijación al receptor de la insulina. En la evaluación preclínica de las nuevas insulinas, se estudia su efecto sobre el crecimiento celular. La insulina B10Asp, que fue el primer análogo desarrollado por biotecnología, consiste en la modificación de un solo aminoácido, que fue ya suficiente para determinar una variación de 10 veces en su poder mutagénico. Sobre la base de esta observación, las autoridades reguladoras exigen estudios de carcinogénesis de dos años de duración en roedores. La insulina citada fue retirada cuando se vio que aumentaba el riesgo de cáncer de mama en roedores.

La insulina glargina (insulina humana A21Gly,B31Arg,B32Arg) contiene residuos de arginina en las posiciones B31 y B32, junto con una sustitución de glicina en A21; la insulina aspártica (insulina humana B28Asp) lleva una sustitución B28Asp, y en la insulina lispro (insulina humana B28Lys,B29Pro) la secuencia de los residuos de prolina y lisina en B28/B29 de la insulina humana está invertida. La insulina detemir [insulina humana B29Lys (e-tetradecanoyl),desB30] lleva una cadena grasa acílica fijada al final de su cadena B. La capacidad de los diferentes análogos para estimular el crecimiento de células epiteliales se correlaciona generalmente con su capacidad para fijarse al receptor IGF-1, pero para que se produzca un efecto de estimulación de la mitosis también parece necesaria una interacción prolongada con los dos receptores. Varios estudios experimentales han mostrado un aumento de seis a ocho veces de la afinidad por el receptor de la insulina glargina comparada con la insulina humana.

La insulina glargina es parcialmente degradada en el punto de inyección, de modo que da lugar a dos productos bioactivos denominados M1 (que carece de los residuos diarginina en las posiciones B31 y B32) y M2 (que carece además de la treonina en B30). Ambos productos conservan la sustitución de glicina por asparagina en A21, y son por lo tanto muy parecidos, pero no idénticos a la insulina humana. Su poder mutagénico parece ser bajo. Las tres formas (insulina glargina inalterada, M1 y M2) penetran en la circulación. La exposición al suero ocasiona degradación adicional de la insulina glargina a M1, probablemente mediada por carboxipeptidasas. Estas observaciones sugieren que la insulina glargina se comporta hasta cierto punto como un profármaco que genera productos bioactivos en el punto de inyección y en el suero. La consecuencia podría ser que la insulina glargina es menos mutagénica in vivo que in vitro, aunque los estudios sugieren que podría haber amplia variabilidad interindividual a este respecto.

Estudios de carcinogénesis en roedores

Con la insulina B10Asp se registró un incremento, dependiente de la dosis, de la incidencia de tumores de mama en ratones. Con insulina glargina se registró también una mayor incidencia de tumores de mama en ratas, pero no superior a la observada con insulina protamina neutra Hagedorn (NPH).

Primeras observaciones en el ser humano

Los resultados de un estudio observacional realizado en Alemania enviado para publicación en Diabetologia en 2008 (Hemkens et al-86106), sobre 127.000 pacientes (la mayoría con diabetes de tipo 2) que habían iniciado tratamiento con insulina (humana, aspártica, glargina o lispro) en el 2000, indicaron que la insulina glargina se asociaría a un incremento del riesgo de cáncer en el ser humano. De hecho, se observó un aumento del riesgo de cáncer asociado a todas las insulinas, y un aumento del riesgo no ajustado (según la dosis diaria de insulina) mayor con insulina humana (que era usada a dosis medias más altas) que con insulina glargina; sin embargo, al ajustar por dosis el riesgo asociado a insulina glargina fue 1,3 veces mayor que con insulina humana. El estudio presentaba otros problemas, según los revisores: falta de plausibilidad biológica dada la brevedad de la exposición (sólo 1,31 años de media para la insulina glargina), superposición de los valores de los intervalos de confianza de los estimadores de riesgo correspondientes a cada dosis, efecto no explicado de la insulina glargina sobre la mortalidad por todas las causas, inexistencia de diferencias entre las cuatro insulinas en el riesgo no ajustado de cáncer, imposibilidad de ajustar según el IMC en el análisis por dosis y otros. Tampoco se pudieron examinar los resultados según el tipo de tumor. Tres de seis revisores recomendaron rechazar el artículo. Pero el estudio tenía aspectos que le conferían solidez: elevado número de pacientes, relación dosis-respuesta y solidez de los resultados.

A la vista de estos resultados la redacción, junto con un grupo asesor especial reunido por la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes, consideró que sería prematuro publicar estos resultados "generadores de hipótesis" de manera aislada, de la revista encargó otros dos estudios, en sendas bases de datos nacionales de pacientes con diabetes en Suecia y en Escocia. Junto con estos, se publican en este mismo número otro estudio de la base de datos THIN, y otro sobre progresión de la retinopatía diabética en pacientes tratados con insulina glargina o insulina humana NPH.

Estos estudios se resumen y comentan en las citas Currie et al-86107, Jonasson et al-86105, Colhoun et al-86108 y los dos artículos Rosenstock et al-86109 y Rosenstock et al-86110.

Reflexiones y conclusiones

1) La insulina y en particular la insulina glargina tienen un efecto mitogénico.

2) En caso de obesidad y de otros cuadros de resistencia a la insulina, como la diabetes de tipo 2, los niveles circulantes de insulina endógena parecen asociarse a riesgo de cáncer.

3) Datos epidemiológicos (que no demuestran causalidad pero la sugieren fuertemente) indican que los tratamientos de la diabetes que elevan los niveles circulantes de insulina incrementan el riesgo de cáncer. La relación dosis-respuesta observada en el estudio de Hemkens et al-86106 refuerza esta idea.

4) Las diferencias entre tratamientos en el riesgo de cáncer se han hecho visibles en un tiempo muy breve de exposición a cada fármaco, algo que no tiene precedentes en la epidemiología del cáncer. Si se confirma esta observación, sólo se puede interpretar en términos de progresión acelerada de focos malignos latentes. La importancia potencial de los factores que promueven la progresión de cáncer es subrayada por la observación que la velocidad de desarrollo del cáncer de próstata clínico es unas 10 veces mayor en Estados Unidos que en Japón, a pesar de que su prevalencia en autopsias es similar.

5) En cuanto a la interpretación de los resultados de los estudios epidemiológicos, hay que tener en cuenta que el análisis de resultados del estudio alemán de Hemkens et al-86102 se basa en numerosas suposiciones que pueden estar justificadas o no. Sin embargo este estudio sugiere una relación dosis-respuesta, algo que puede ser importante.

6) Los resultados de los estudios sueco (Jonasson et al-86105) y escocés (Colhoun et al-86108), que fueron encargados específicamente para analizar la seguridad de la insulina glargina, son razonablemente consistentes. En los dos se observó una diferencia clara del riesgo de cáncer en los grupos tratados con insulina glargina más otra insulina y el grupo tratado solamente con insulina glargina. Las características demográficas de estos dos grupos también son diferentes, siendo los primeros más jóvenes y receptores de tratamiento en bolo. En estos pacientes más jóvenes el riesgo basal de cáncer es mucho más bajo, al igual que la probabilidad de tener focos cancerosos asintomáticos. Además, una parte de estos pacientes tenían diabetes de tipo 1, que se asocia a otros tipos de cáncer. Los ajustes estadísticos no pueden compensar estas diferencias.

7) Además, ambos estudios apuntan a un incremento en el riesgo de cáncer de mama, un tumor biológicamente plausible, asociado a la insulina glargina, y esta observación no puede ser ignorada.

8) A pesar de que en el estudio THIN se pudieron caracterizar la naturaleza y la duración de las exposiciones con mayor precisión, el número de pacientes fue considerablemente más bajo, lo que dificulta la interpretación de la falta de diferencias observada.

9) Estas son las dificultades de la investigación observacional, en la que no se comparan grupos equivalentes en todo menos en la variable de interés. No se pueden controlar los factores de confusión si no son previamente identificados. Un ensayo clínico prospectivo y de larga duración no es la respuesta más adecuada en esta situación. Es posible que la información de ensayos clínicos de Sanofi-Aventis comenzados hace largo tiempo pueda arrojar luz sobre este problema. Si existiese, debería ser analizada por un grupo independiente de la compañía.

10) No se ha estudiado la insulina detemir, por haber sido comercializada en fechas más recientes. No obstante, sería conveniente analizar de manera detallada la información de seguridad sobre este producto.

11) No parece que los análogos de acción corta se asocien a un riesgo de cáncer.

12) Hay razones para seguir estudiando el problema, pero con la información actualmente disponible es imposible emitir un veredicto.

13) No hay pruebas de que la insulina en cualquiera de sus formulaciones cause cáncer.

14) No hay pruebas de un incremento global de la incidencia de cáncer asociado a la insulina glargina.

15) No hay pruebas de este efecto indeseado en la diabetes de tipo 1, ni en relación con el cáncer de mama premenopáusico.

16) Hay que recordar que no se ha demostrado que la insulina glargina sea más eficaz que la insulina humana para regular la glucemia en la diabetes de tipo 2. Si tiene algún efecto beneficioso, el principal sería que se asociaría a un menor incidencia de episodios sintomáticos de hipoglucemia nocturna.

17) Disponemos de alternativas seguras y eficaces para ofrecer a los pacientes con diabetes de tipo 2.


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