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Psaty BM, Kronmal RA. Reporting mortality findings in trials of rofecoxib for Alzheimer disease or cognitive impairment. A case study based on documents from rofecoxib litigation
Journal of the American Medical Association (JAMA)
16 de abril 2008
Volumen 299 nº 15 página(s) 1813-7

Los patrocinadores tienen un interés de carácter comercial para que sus productos tengan la mejor imagen posible. Estas finalidades entran en conflicto con las normas científicas que exigen la publicación simétrica y comparable de los resultados de seguridad y de eficacia. La publicación selectiva de los resultados de ensayos clínicos puede dar una imagen errónea del perfil de beneficio y riesgo de los medicamentos.

En este artículo se resume el modo cómo Merck manipuló los resultados de mortalidad asociados a rofecoxib en ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer o afectación cognitiva.

Se revisaron documentos que se habían hecho públicos en ocasión de demandas judiciales contra Merck & Co relacionadas con rofecoxib, entre los que había análisis internos de la compañía y la información presentada por aquella a la FDA. También se evaluó la información presentada en dos artículos publicados en los que se describían los resultados de estos ensayos.

En un artículo (en el que se describían los resultados del protocolo 091), publicado en 2004, se incluían 11 muertes "no relacionadas con el fármaco" (9 entre 346 pacientes aleatorizados a rofecoxib y 2 entre 346 aleatorizados a placebo). En otro artículo (en el que se describían los resultados del protocolo 078), publicado en 2005, se describían 39 muertes entre los pacientes que tomaban el tratamiento del estudio hasta 14 días después de la toma de la última dosis (24 entre 725 aleatorizados a rofecoxib y 15 entre 732 aleatorizados a placebo), más 22 muertes en el período en el que no se tomaba el fármaco (17 en pacientes aleatorizados a rofecoxib y 5 en los aleatorizados a placebo). A pesar de ello, en estos artículos no se presentaron análisis ni se aplicaron pruebas estadísticas a los resultados de mortalidad, y en ambos se concluía que, en relación con la seguridad, el rofecoxib “es bien tolerado".

En contraste con lo anterior, en abril de 2001 los análisis por intención de tratar internos de la compañía de los resultados conjuntos de ambos ensayos identificaron un incremento significativo de la mortalidad por todas las causas [HR=4,43 (IC95%, 1,26-15,53) para el protocolo 091, y HR=2,55 (IC95%, 1,17-5,56) para el protocolo 078], sobre la base de las siguientes cifras de mortalidad: 34 muertes entre 1.069 pacientes aleatorizados a rofecoxib y 12 entre 1.078 aleatorizados a placebo [HR=2,99 (IC95%, 1,55-5,77)]. Estos análisis de mortalidad no fueron presentados a la FDA ni publicados en un plazo razonable de tiempo.

Los datos presentados por la compañía a la FDA en un Informe de Puesta al Día de Seguridad en julio de 2001 se basaron en análisis de pacientes que recibían efectivamente el tratamiento (análisis por protocolo), e incluían 29 muertes (2,7%) entre 1.067 pacientes aleatorizados a rofecoxib, y 17 (1,6%) entre 1.075 aleatorizados a placebo.

Este modo de notificar los resultados, relativos solamente a los pacientes que tomaban efectivamente la medicación, reducía la magnitud de cualquier estimador del riesgo de mortalidad. En diciembre de 2001, cuando la FDA planteó preguntas sobre toxicidad del fármaco relativas a los datos presentados, la compañía no mostró estos resultados a un comité de revisión institucional para su revisión, y comunicó que no había resultados ni comité de seguimiento de la seguridad para el estudio del protocolo 078.

Los hallazgos del presente estudio indican que es necesario aplicar medidas protectoras adicionales para los participantes en la investigación clínica, entre ellas nuevos modos de realizar el ensayo y de examinar y publicar los resultados, sobre todo cuando los ensayos son patrocinados por la industria farmacéutica.