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Kane A. Tegenero's superMAb T-cell effect too broad, experts suggest
Scrip (Scrip)
22 de marzo 2006
Volumen 3141 página(s) 18-9

Puede que el TGN 1412 estimulara una población demasiado amplia de células T, lo que habría desencadenado una reacción inflamatoria masiva que habría dado lugar a fallo orgánico en seis voluntarios que recibieron el fármaco. Una primera revisión de las publicaciones sobre este fármaco sugieren que algunos investigadores creían que esta estrategia podría ser problemática, antes de que se iniciara el ensayo en fase I.

La plataforma tecnológica de la compañía Tegenero está totalmente constituida por anticuerpos monoclonales superagonistas, como el TGN 1412. Este había sido diseñado con el fin de estimular las células T reguladoras, debilitar un sistema inmunitario excesivamente reactivo en caso de artritis reumatoide y, a la vez y en sentido contrario, superar la pereza del sistema inmunitario para atacar las células cancerosas en caso de leucemia linfocítica crónica de células B. Parece ser que el fármaco estimula la activación de las células T cortocircuitando la señalización TCR (T-cell antigen receptor), que es normalmente necesaria para activar las células T, como parte del proceso de coestimulación. Se suponía que debía activar solamente las células T reguladoras, que suprimen las respuestas inmunitarias.

El ensayo fue llevado a cabo por la CRO Parexel. Los síntomas, que aparecieron pocos minutos después de la administración del fármaco a seis de los ocho voluntarios, relatados por uno de los dos que recibieron placebo, fueron cefalea, taquipnea, vómitos, lumbalgia y desmayo.

El accidente ocurrió el 13 de marzo. El día 20 cuatro pacientes habían recuperado el estado de conciencia y se les había podido retirar el apoyo ventilatorio mecánico. Los otros dos estaban mostrando signos muy rápidos de mejoría [?], aunque la complejidad de su cuadro patológico impedía pronunciarse sobre su pronóstico.

De manera paradójica, algunas "organizaciones de investigación médica" han comunicado que han recibido un número mayor de preguntas sobre participación en ensayos [¿son periodistas?].

Se adjunta un cuadro en el que se resumen las posibles causas del accidente:

- La contaminación parece poco probable.

- Tampoco está claro si se usó una dosis excesiva, aunque parece ser que la usada en el estudio era 500 veces inferior "a la probada en animales" [?].

- Algunos expertos creen que a pesar de lo observado in vitro y en animales, en la especie humana el TGN 1412 activó no sólo las células T reguladoras, sino también una población más amplia, lo que provocó una masiva cascada inflamatoria.

- Problemas de formulación.

- Activación general de las células T, en lugar de activación específica de las células T reguladoras. Esta hipótesis es admitida por varios expertos. Se citan además varios estudios, publicados desde 1999, cuyos autores concluían que el TGN 1412 podía dar lugar a una activación inmunitaria general.

- Generación de un metabolito tóxico.

- Sabotaje.

La toxicidad del TGN 1412 había sido evaluada en conejos y monos, pero algunos investigadores creen que los resultados pueden ser difíciles de extrapolar a la especie humana, porque el anticuerpo monoclonal estaba diseñado en último término para ser utilizado en la especie humana, y en consecuencia podría haber tenido una afinidad diferente por los receptores animales. También se ha opinado que si se hubiera probado en animales obtenidos por bioingeniería genética para tener un sistema inmunitario parecido al humano, los problemas de toxicidad se habrían detectado antes (del uso en seres humanos).

El profesor de farmacología de la Universidad de Manchester Arthur Weston observó que habría sido más prudente administrar el fármaco a un voluntario detrás de otro, y no a todos a la vez. Esta administración simultánea a los primeros voluntarios estaba prevista en el protocolo presentado a la MHRA y aprobado por ésta, pero el profesor Weston sugirió que el ensayo "no era absolutamente típico".
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