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Última actualización: 17/6/2019
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Rothwell P M. External validity of randomised controlled trials: "To whom do the results of this trial apply?"
The Lancet (Lancet)
2005
Volumen 365 página(s) 82-93

Para tomar decisiones terapéuticas, médicos y pacientes deben tener en cuenta los resultados de los principales ensayos clínicos y revisiones sistemáticas. La relevancia de sus resultados depende de su validez externa o posibilidad de generalización, es decir, de si los resultados pueden ser razonablemente aplicados a un grupo definible de pacientes en un contexto determinado, y en la práctica clínica habitual.

Entre los clínicos preocupa que a menudo, sobre todo con los ensayos clínicos promovidos por compañías farmacéuticas, que la validez externa es escasa. Esta percepción ha determinado que se infrautilicen tratamientos efectivos. No obstante, investigadores, instituciones financiadoras, comités éticos, industria farmacéutica, publicaciones médicas y autoridades reguladoras suelen ignorar la validez externa, y obligan al prescriptor a tomar decisiones (difíciles). Sin embargo, generalmente la descripción de los determinantes de la validez externa de los ensayos clínicos y revisiones sistemáticas es insuficiente.

En esta interesantísima revisión se describen estos determinantes, se presenta una lista de comprobación (checklist) para el prescriptor, y se recomienda prestar mayor atención a la validez externa en el diseño y la publicación de los ensayos clínicos.

A continuación se reproducen los principales cuadros y se citan algunos ejemplos comentados en el artículo.

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CUADRO 1. PRUEBAS DE QUE SE IGNORA LA CONSIDERACIÓN DE LA VALIDEZ EXTERNA EN ENSAYOS CLÍNICOS Y REVISIONES SISTEMÁTICAS

- La investigación sobre la validez interna en los ensayos clínicos y revisiones sistemáticas es mucho mayor que la investigación sobre la manera de poner en práctica los resultados.

- Las normas que gobiernan la realización de ensayos clínicos, como las de Buena Práctica Clínica, no consideran las cuestiones relacionadas con la validez externa.

- Las autoridades que otorgan el registro de nuevos medicamentos, como la FDA, no exigen pruebas de que el fármaco tenga un efecto terapéutico clínicamente útil, o que el ensayo sea realizado en una población de pacientes participantes que sea representativa de la de la práctica habitual.

- Las orientaciones de instituciones financiadoras, como el MRC británico, sobre el diseño y realización de ensayos clínicos, no mencionan prácticamente los aspectos relacionados con la validez externa.

- Las orientaciones de comités éticos, como por ejemplo las del Ministerio de Salud británico, indican que la investigación clínica debe tener validez interna, y plantean algunas cuestiones relacionadas con la validez externa, pero no hacen recomendaciones específicas sobre la necesidad de que los resultados sean generalizables.

- Las orientaciones sobre la publicación de ensayos clínicos y revisiones sistemáticas insisten sobre todo en la validez interna y otorgan muy poco espacio a la validez externa.

- Ninguna de las numerosas escalas para juzgar la calidad de un ensayo clínico aborda la validez externa de manera adecuada.

- No existen directrices aceptadas sobre la manera de evaluar la validez externa de los ensayos clínicos.

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CUADRO 2. CUESTIONES QUE PUEDEN AFECTAR LA VALIDEZ EXTERNA

A) ORGANIZACIÓN DEL ENSAYO

- Sistema de salud

- País

- Reclutamiento de nivel primario, secundario o terciario

- Selección de centros participantes

- Selección de médicos participantes

B) SELECCIÓN DE LOS PARTICIPANTES

- Métodos de diagnóstico e investigación anteriores a la aleatorización

- Criterios de inclusión

- Criterios de exclusión

- Período inicial de inclusión (run in) con placebo

- Período inicial de inclusión (run in) con el tratamiento

- Estrategias para aumentar el poder estadístico

- Razón entre el número de pacientes elegibles y no aleatorizados y los aleatorizados, en cada centro participante

- Proporción de pacientes que rechazaron participar

C) CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES ALEATORIZADOS

- Características clínicas basales

- Grupo étnico

- Uniformidad de la patología objeto de investigación

- Grado de evolución de la enfermedad

- Gravedad de la enfermedad

- Comorbididad

- Riesgos absolutos de mal resultado en el grupo control

D) DIFERENCIAS ENTRE EL PROTOCOLO DEL ENSAYO Y LA PRÁCTICA HABITUAL

- Intervención en el ensayo

- Momento del tratamiento

- Grupo control apropiado o relevante

- Tratamiento concomitante adecuado (pretendido y obtenido)

- Prohibición de ciertos tratamientos no incluidos en el protocolo del ensayo

- Avances terapéuticos o diagnósticos desde que se efectuó el ensayo

E) VARIABLES EVALUADAS Y SEGUIMIENTO

- Relevancia clínica de las variables subrogadas

- Relevancia clínica, validez y reproducibilidad de escalas complejas

- Efecto de la intervención sobre los elementos más relevantes de las variables compuestas

- Quien midió el resultado

- Uso de variables de interés para el paciente

- Frecuencia de las visitas de seguimiento

- Duración del seguimiento adecuada

F) EFECTOS INDESEADOS DEL TRATAMIENTO

- Detalle de la descripción de los efectos adversos relevantes

- Tasas de suspensión del tratamiento

- Selección de los centros o investigadores participantes por sus habilidades o experiencia

- Exclusión de los pacientes con riesgo de complicaciones

- Exclusión de los pacientes que experimentaron efectos adversos durante el período inicial de inclusión

- Intensidad de los procedimientos de seguridad del ensayo (comparada con la esperada en la práctica).

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TABLA 3. EJEMPLOS DE ENSAYOS CON VARIABLES SUBROGADAS EQUÍVOCAS

- Fluoruro en osteoporosis: la variable subrogada fue la densitometría ósea, y el resultado clínico fue un incremento de fracturas en las tratadas con flouoruro.

- Antiarrítmicos en prevención secundaria tras un infarto de miocardio: la variable subrogada mostró una reducción de las alteraciones ECG, pero se registró un incremento de la mortalidad asociado a los antiarrítmicos.

- Interferón ß en la esclerosis múltiple: la variable subrogada muestra una reducción de 70% en el número de nuevas lesiones cerebrales detectadas por RMI, pero no se observa efecto convincente sobre la incapacidad.

- Milrinona y epoprostenol en la insuficiencia cardíaca: la variable subrogada mostró una mejor tolerancia al ejercicio, pero los tratados con estos fármacos mostraron mayor mortalidad.

- Ibopamina en la insuficiencia cardíaca: la variable subrogada mostraba una mejoría de la fracción de eyección y de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, pero el resultado clínico fue un incremento de la mortalidad.

[Aquí habría sido conveniente dar también ejemplos de confirmación de efecto sobre una variable dura a partir del efecto sobre una variable subrogada o blanda.]

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CUADRO 3. EJEMPLOS DE INTERVENCIONES QUE SE CREYERON EFICACES (O PERJUDICIALES) PERO DE LAS QUE POSTERIORMENTE SE DEMOSTRÓ QUE ERAN PERJUDICIALES (O BENEFICIOSAS) EN ENSAYOS CLÍNICOS:

A) INICIALMENTE JUZGADAS BENEFICIOSAS, PERO POSTERIORMENTE SE DEMOSTRARON EFECTOS PERJUDICIALES EN ENSAYOS CLÍNICOS

- Oxígeno a dosis altas en recién nacidos

- Antiarrítmicos tras infarto de miocardio

- Tratamiento con fluoruro de la osteoporosis

- Reposo en cama en el embarazo gemelar

- Tratamiento hormonal sustitutivo en prevención cardiovascular

- Cirugía de cortocircuito extracraneal-intracraneal en la prevención secundaria del ictus

- Ácido acetilsalicílico para la endarterectomía intracraneal

B) JUZGADAS PERJUDICIALES Y POSTERIORMENTE CON EFECTO BENEFICIOSO DEMOSTRADO

- Bloqueadores ß-adrenérgicos en la insuficiencia cardíaca

- Digoxina tras un infarto de miocardio

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ACAS, AINE, ANTIARRÍTMICOS, ANTICOAGULANTES, ANTICOAGULANTES ORALES, APS, ARRITMIAS, AUTORIDADES SANITARIAS, BENEFICIO/RIESGO, BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS, BPC, BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS, CALIDAD DE VIDA, CARDIOLOGÍA, CARDIOPATÍA ISQUÉMICA, CIRUGÍA, CIRUGÍA VASCULAR, COMORBIDIDAD, CONSORT, CONTRAINDICACIONES, CRITERIOS DE INCLUSIÓN, DENSITOMETRÍA ÓSEA, DIGITÁLICOS, DIGOXINA, DOSIS, DOSIS ALTAS, DURACIÓN, EAFT, EBM, ECC, ECST, EEUU, EFECTIVIDAD, EFECTOS INDESEADOS, EFICACIA, EI, ENDARTERECTOMÍA, ENSAYO CLÍNICO, EPOPROSTENOL, ESCALAS DE MEDIDA, ESCLEROSIS EN PLACAS, ESCLEROSIS MÚLTIPLE, ESTADÍSTICA, EVIDENCE-BASED MEDICINE, EXCELENTE, FDA, FIBRILACIÓN AURICULAR, FINANCIACIÓN, FIS, FLUORUROS, FRACTURAS, GERIATRÍA, HEMATOLOGÍA, HEMORRAGIA INTRACEREBRAL, HEMOSTASIA, HOSPITAL, HRT, IAM, IBOPAMINA, ICC, ICH, ICTUS, ICTUS ISQUÉMICO, INSUFICIENCIA CARDÍACA, INTERFERÓN, INTERFERÓN BETA, INTERFERÓN BETA 1A, INTERFERÓN BETA 1B, INVESTIGACIÓN, INVESTIGACIÓN CLÍNICA, LARGO PLAZO, MEDICINA BASADA EN PRUEBAS, MEDICINA FAMILIAR, MENOPAUSIA, METANÁLISIS, MÉTODOS, MILRINONA, MORTALIDAD, MRC, MUJER, NEUROLOGÍA, NOTABLE, OBSTETRICIA, OSTEOPOROSIS, OXÍGENO, PARTO PREMATURO, PEDIATRÍA, PERINATOLOGÍA, POLÍTICA DE INVESTIGACIÓN, POLÍTICAS DE INVESTIGACIÓN, POLÍTICAS DE SALUD, POLÍTICAS FARMACÉUTICAS, POLÍTICAS SANITARIAS, POSTMENOPÁUSICA, PRÁCTICA HABITUAL, PRESCRIPCIÓN, PREVENCIÓN SECUNDARIA, PROSTAGLANDINAS, PUBLICACIONES, QUORUM, RCT, REGISTRO, REGULACIÓN, REPOSO, REPOSO EN CAMA, REVISIÓN, REVISIÓN SISTEMÁTICA, SEGUIMIENTO, SISTEMAS DE SALUD, SPIRIT, THS, TRATAMIENTO, TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO, TRAUMATOLOGÍA, UCI, UK, USA, VALIDEZ, VALIDEZ EXTERNA, VARIABILIDAD GEOGRÁFICA, VARIABILIDAD INTERNACIONAL, VARIABLES SUBROGADAS, VARIABLES VICARIANTES
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