Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud

@SIETES7

Última actualización: 13/8/2019
SIETES contiene 92794 citas

 
Ref. ID 103055
 
Tweet
Byrd JB, Chertow GM, Bhalla V. Hypertension hot potato — Anatomy of the angiotensin-receptor blocker recalls
The New England Journal of Medicine (N Engl J Med)
25 de abril 2019
Volumen 380 página(s) 1589-91

Los antagonistas de la angiotensina (ARA-2) son fármacos de amplio consumo, sobre todo en el tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal crónica.

El 25 de enero la FDA anunció la retirada de un número elevado de productos que contenían ARA-2. Se había identificado la presencia de dos carcinógenos probables en medicamentos a base de valsartán, irbesartán y losartán.

Las impurezas se generaron en el curso de los procesos de manufactura, en dos fábricas, en China y en India. En el mismo 25 de enero, el WSJ publicó un reportaje en el que informaba que probablemente más de dos millones de pacientes habían estado expuestos probablemente a las impurezas N-metil-d-aspartato (NDMA) y N-nitroso-N-dietilamina (NDEA). Más recientemente se ha identificado una tercera impureza, el ácido N-nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA), lo que ha dado lugar a una nueva retirada de medicamentos del mercado (véase Anónimo-103044).

Estas retiradas son causa de preocupación creciente de pacientes, profesionales y organizaciones sanitarias, y ponen de relieve algunas cuestiones relacionadas con la disponibilidad del sistema sanitario a responder a las retiradas, la confianza en las compañías fabricantes y comercializadoras, la incertidumbre de las equivalencias de dosis y, más en general, la regulación de la manufactura de medicamentos en el mercado global.

Aunque no todos los productos que contienen valsartán, irbesartán o losartán han sido retirados, las retiradas han tenido un importante impacto.

Los funcionarios de la FDA creen que los pacientes de EEUU han estado ingiriendo ARA_2 que contenían impurezas carcinógenas durante unos cuatro años. Calculan que por cada 8.000 pacientes que consumían la dosis más alta de uno de los productos afectados durante los cuatro años enteros, sería de esperar un caso adicional de cáncer. En 2016 se realizaron más de 61 millones de prescripciones de los tres fármacos. Se han retirado millones de envases. Un solo fabricante retiró por lo menos 19 toneladas de ingredientes activos.

Se informa que una tercera parte de todas las retiradas desde julio de 2018 han sido de ARA-2.

NDMA, NDEA y NMBA son calificados como impurezas genotóxicas porque pueden dañar el ADN. La FDA halló NDMA en los productos de valsartán afectados en concentraciones de entre 300 y 20.000 ng por comprimido, y en diciembre de 2018 la FDA anunció que había fijado límites provisionales aceptables de NDMA de 96 ng al día, y de NDEA de 26,5 ng al día, valores que conferirían un riesgo de 1 por 100.000 de causar cáncer tras 70 años de exposición

(www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm613916.htm). Funcionarios de la FDA cree que las impurezas se originaron como consecuencia de una modificación del proceso de manufactura de los ingredientes activos de la compañía china Zhejiang Huahai.

Derek Lowe, químico médico y animador de un blog sobre medicina traslacional, ha advertido que a menudo unos pocos fabricantes de ingredientes activos son responsables de suministrar a todas las compañías que emplean estos componentes. Además, en algunos casos estos fabricantes venden los comprimidos ya manufcturados a terceras compañías, las cuales los reenvasan. La compañía Zhejiang Huahai ha patentado un procedimiento técnico de fabricación de tetrazoles, que constituyen la base de la estructura molecular de los fármacos ARA-2.

La EMA y otros grupos han identificado que la reacción de dimetilamina con nitrito sódico en medio ácido para la síntesis de tetrazoles constituye el posible origen del NDMA. El hallazgo de NMBA como impureza o como contaminante en un medicamento ARA-2 es muy reciente, y está siendo investigada en la FDA.

…Entre tanto, algunos fabricantes de valsartán, irbesartán o losartán no afectados por este problema han aprovechado para duplicar, triplicar o incluso cuadruplicar los precios de sus productos…

La responsabilidad de la respuesta a esta crisis ha recaído en clínicos, farmacéuticos y sistemas sanitarios, la mayoría de los cuales carecen de los recursos necesarios para responder rápidamente a las preocupaciones de los pacientes.

Mientras tanto, el clínico que cambia el fármaco ARA-2 de un paciente se enfrenta al reto de seleccionar una dosis equipotente de una formulación diferente o de un fármaco diferente, a menudo sin disponer de la información necesaria de estudios de comparación directa entre estos fármacos. Para evitar la hiperpotasemia, la hipotensión, la hipertensión insuficientemente tratada y las posibles interacciones farmacológicas, serán necesarias más peticiones de análisis, más comunicaciones con el paciente o más visitas para comprobar y eventualmente revisar la dosificación del nuevo producto.

Dado que las retiradas se han producido lentamente en un período de 6 meses, algunos médicos han modificado el tratamiento con el primer fármaco retirado (valsartán), a otro que fue retirado posteriormente (irbesartán o losartán). Las repetidas modificaciones del tratamiento han afectado todavía más la confianza de los pacientes en su médico, su organización sanitaria, la cadena de suministro de medicamentos o todos ellos.

Funcionarios de la FDA han afirmado que la agencia comenzó a examinar los ingredientes de los medicamentos que contienen ARA-2, para identificar la presencia de impurezas. Todavía no está claro si los fabricantes también utilizaron un procedimiento de síntesis que implica un riesgo de introducir impurezas genotóxicas en productos que contienen olmesartán o candesartán; las estructuras químicas de estos dos fármacos también contienen tetrazoles. La tarea de determinar qué productos podrían estar afectados por métodos inseguros de síntesis de tetrazoles es muy complicada, y deberá ser de escala global.

…“La FDA ha tomado medidas para prepararse frente a la globalización de la fabricación de medicamentos; ha abierto oficinas en China, India, Europa y América Latina, y su Oficina de Asuntos Regionales y Nacionales es responsable de otros países asiáticos, así como de Canadá, Australia, Oriente medio y África. En 2015, por primera vez realizó más inspecciones en el extranjero que en EEUU”.