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Última actualización: 19/10/2017
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Dimmitt S, Stampfer H, Martin JH. When less is more – Efficacy with less toxicity at the ED50
British Journal of Clinical Pharmacology (Br J Clin Pharmacol)
julio 2017
Volumen 83 nº 7 página(s) 1365-8

La individualización de las dosis para obtener un efecto beneficioso máximo y un mínimo de efectos indeseados es siempre un reto. A menudo se demuestra que son suficientes las dosis que dan alrededor de un 50% del efecto máximo, la llamada dosis efectiva 50, DE50.

Un análisis de la relación dosis-respuesta de la mayoría de los fármacos demuestra que por encima de la DE50 la eficacia aumenta sólo de manera marginal, pero los efectos adversos siguen aumentando, sobre todo con los fármacos agonistas.

Utilizar la dosis efectiva mínima es particularmente deseable cuando un fármaco es utilizado durante períodos prolongados o con finalidad preventiva, como por ejemplo la mayoría de los fármacos cardiovasculares.

En este artículo se exploran los factores que determinan que uso muy prevalente pero a menudo innecesario de dosis altas o de aumentos progresivos de la dosis en varias veces la DE50, y que pueden dar lugar a efectos indeseados.

Dosificación basada en pruebas

La DE50 es la dosis necesaria para obtener un 50% de la respuesta deseada en un 50% de los pacientes. Por lo tanto es calculada a partir de una curva dosis-respuesta, trazando una línea (vertical) sobre el eje de las dosis (abscisas) donde se aprecie un 50% de la respuesta deseada. Al igual que la DL50 y la DT50, las solicitudes de autorización de medicamentos también suelen citar la DE50.

Es preocupante que mucho de lo que se conoce sobre la DE50 no es comunicado a los profesionales sanitarios. Los fabricantes disponen de algunos datos sobre la relación-dosis respuesta, basados generalmente en variables subrogadas (colesterol, hemoglobina glicosilada, etc.). Si disponen de datos sobre cuatro o más dosis, pueden calcular una DE50 de manera bastante precisa.

El valor de la DE50 tiene poco que ver con las dosis recomendadas. Estas suelen ser más altas, no sólo porque las compañías recomiendan dosis más altas que la DE50 para dar lugar a un efecto más intenso (generalmente sobre una variable subrogada), sino también porque los participantes en ensayos clínicos son más jóvenes y pesan más que las personas de edad avanzada que suelen recibir estos fármacos.

Por otra parte, en los ensayos en los que se usan variables compuestas (por ejemplo en patología cardiovascular) los resultados son difíciles de interpretar, porque se da el mismo peso a todas las variables (por ej., muerte o angina estable). El uso de estas variables reduce el valor de NNT, y así el efecto beneficioso parece mayor de lo que es realmente.

Por ejemplo, la digoxina era recomendada en la fibrilación auricular porque reduce la frecuencia ventricular, y para la insuficiencia cardíaca (IC) porque reduce la tasa de ingreso hospitalario por insuficiencia ventricular izquierda. No obstante, una revisión sistemática demostró que a las dosis recomendadas incrementa la mortalidad. Además, las concentraciones séricas de digoxina más altas se asocian a mayor mortalidad. La digoxina ya no es recomendada para el tratamiento de primera línea.

Otro ejemplo es la metformina. En el ensayo independiente UKPDS mejoró variables de diabetes y cardiovasculares, incluida la mortalidad. Es interesante que a menudo la metformina es utilizada a dosis inferiores a la DE50, que es de unos 2 g.

Otro ejemplo es la espironolactona. En el ensayo RALES, a una dosis aproximadamente equivalente a la DE50, redujo la mortalidad en pacientes con IC en la misma magnitud que los muy promocionados antagonistas de la angiotensina, que son utilizados a dosis varias veces más altas que la DE50. Por ejemplo, candesartán es utilizado a dosis que equivalen a 32 veces la DE50, sin que haya pruebas convincentes de que los resultados sean más favorables. En el tratamiento de la IC, losartán a dosis de 150 mg no fue mejor que a dosis de 50 mg al día, y lisinopril a dosis de 33 mg al día no es superior a 4 mg al día, sobre la mortalidad por todas als causas. Las dosis más altas de estos dos fármacos redujeron una variable más blanda, el ingreso hospitalario, pero a cambio incrementaron la incidencia de efectos adversos graves, como insuficiencia renal, hiperpotasemia e hipotensión sintomática, todos ellos en más de 40%.

En la IC y en la hipertensión arterial, los bloqueadores ß-adrenérgicos reducen la mortalidad total a dosis equivalentes a la DE50. Dosis más altas confieren pocas ventajas, en parte a causa de que la frecuencia cardíaca más lenta puede dar lugar a hipertensión sistólica, que da lugar a mayor mortalidad.

Efectos indeseados

Los efectos indeseados de medicamentos contribuyen a o son causa de por lo menos un 12% de los ingresos hospitalarios y un 16% de la mortalidad hospitalaria. Una gran parte tienen mayor incidencia o gravedad cuando las concentraciones del fármaco causante son más elevadas.

Por ejemplo, el único ensayo clínico controlado con placebo en el que se han demostrado reducciones convincentes de la mortalidad total empleó dosis justo por debajo o justo por encima de la DE50. Sin embargo, se han aprobado dosis de hasta 40 veces la DE50. Estas dosis más altas no mejoran la supervivencia, pero pueden ser causa de un aumento de hasta 10 veces en la incidencia de efectos adversos frecuentes como miopatía o hepatitis.

Las estatinas a dosis altas han sido recomendadas para el tratamiento del síndrome coronario agudo solamente sobre la base de dos ensayos clínicos de promoción industrial, ninguno de los cuales demostró una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia, en comparación con dosis parecidas a la DE50.

El metanálisis de la Colaboración Cochrane sobre 18 ensayos clínicos relevantes de estatinas a dosis muy variadas comparadas con placebo, demostró una cierta reducción de la incidencia de angina recurrente en 4 meses, pero no mostró ningún impacto significativo sobre las principales variables (infarto de miocardio, ictus y mortalidad).

Los antidepresivos ISRS son los fármacos utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la depresión. No obstante, contrariamente a lo que sugiere su nombre, sus acciones no son específicas, y podrían ser más eficaces en el tratamiento de la ansiedad. Además, no está claro si su empleo por períodos prolongados es un tratamiento o bien una prevención de una enfermedad recurrente. Si fuera esto último, podrían ser más adecuadas las dosis bajas.

A pesar de que conocen las relaciones dosis-respuesta, las compañías fabricantes han conseguido que se les aprobaran dosis de hasta 30 veces la DE50. Por ejemplo, la DE50 de venlafaxina es de 5,8 mg, pero ha sido aprobada a dosis máximas de 225 mg al día, y no se dispone de formatos de dosis inferiores a tres veces la DE50.

Con los ISRS, los primeros datos sobre los efectos de diferentes dosis sobre la ocupación de receptores parecen haber sido pasados por alto. Un metanálisis demostró que los ISRS tienen una eficacia muy limitada. Esto se podría explicar por lo menos en parte por los frecuentes efectos adversos como trastornos del sueño, agitación, fatiga, aumento de peso, hiponatremia, deterioro del humor, disfunción sexual y trastornos del movimiento, que nublan el efecto beneficioso y disminuyen el cumplimiento.

En la prevención de la enfermedad son preferibles las dosis bajas

Las dosis más bajas pueden ser efectivas en la prevención, cuando la fisiopatología está menos avanzada y es más modificable. Esto ha sido claramente demostrado con el ácido acetilsalicílico (AAS), cuya dosis optima es de 75 mg al día, y con las estatinas, con dosis no mucho más altas que la DE50.

En un mercado competitivo la promoción de medicamentos otorga mayor eficacia a las dosis más altas, a menudo con pruebas basadas en variables subrogadas. El médico y los redactores de guías de práctica clínica (GPC) podrían verse influidos indebidamente por los datos comercializados sacados de publicaciones en revistas de prestigio. Por ejemplo, se propone al médico que corrija la presión arterial elevada, el colesterol elevado o la glucemia elevada, con objetivos numéricos que olvidan la fisiopatología, la farmacología clínica y las preferencias del paciente.

Disminuir la presión arterial a 120/80, el colesterol a 4 mmol/L y la hemoglobina glicosilada a 6% puede ser adecuado para pacientes jóvenes, y también se puede conseguir con modificaciones dietéticas y del estilo de vida. Sin embargo, alcanzar estos objetivos con fármacos implica necesariamente un riesgo de efectos adversos, que generalmente degradan los resultados. Así por ejemplo, los ensayos clínicos sobre tratamiento intensivo de la hipoglucemia, los triglicéridos y el colesterol HDL han mostrado un aumento de la mortalidad.

Conclusión

“La DE50 parece ser una guía útil para ayudar al médico a elegir la dosis inicial adecuada. De hecho, generalmente es prudente y más seguro comenzar con dosis inferiores a la DE50. Esto se debe a que muchos fármacos pueden empeorar la morbididad, sobre todo en los pacientes de edad avanzada, y este efecto suele guardar relación con la dosis. La DE50 es calculada a partir del examen de la curva dosis-respuesta, pero a menudo no es traducida a la práctica clínica. Sin embargo, la DE50 indica al clínico el recorrido de dosis que más probablemente será útil y seguro, y debería ser más conocida. La DE50 debería ser una variable importante a tener en cuenta en los procedimientos de autorización de nuevos fármacos, en su comercialización y, sobre todo, en su prescripción.